連云港AAV整合位點(diǎn)政策

對(duì)確證性臨床試驗(yàn)的療效和安全性要求:“繼續(xù)監(jiān)測(cè)安全性風(fēng)險(xiǎn)，分析重要的已知和潛在的風(fēng)險(xiǎn)信息，包括遲發(fā)性不良事件(如致瘤性)的發(fā)生率、 嚴(yán)重性和危險(xiǎn)因素等，并有必要采取措施使風(fēng)險(xiǎn)較小化。" 2021年2月發(fā)布的《基因修飾細(xì)胞zhiliao 產(chǎn)品非臨床研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》則明確將"插入突變風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估"作為非臨床安全性研究的內(nèi)容，并詳細(xì)規(guī)定關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)因素的評(píng)估要點(diǎn)?？梢?jiàn)慢病毒載體整合位點(diǎn)檢測(cè)已經(jīng)成為細(xì)胞zhiliao 產(chǎn)品IND評(píng)審及臨床試驗(yàn)安全性評(píng)估的必檢內(nèi)容。整合位點(diǎn)技術(shù)，推薦唯可生物，實(shí)驗(yàn)實(shí)力強(qiáng)，專(zhuān)業(yè)性高，檢測(cè)效率高，結(jié)果準(zhǔn)確率高。連云港AAV整合位點(diǎn)政策

長(zhǎng)期隨訪(fǎng)的觀察時(shí)間長(zhǎng)期隨訪(fǎng)的持續(xù)時(shí)間應(yīng)確保足以觀察到受試者因產(chǎn)品特性、暴露情況（生物分布和給藥途徑）等導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)不短于遲發(fā)性不良反應(yīng)的預(yù)期發(fā)生時(shí)間。一般而言，針對(duì)不同類(lèi)型的基因zhiliao產(chǎn)品建議如下：?具有基因組整合活性的載體（例如γ-逆轉(zhuǎn)錄病毒和慢病毒載體）和轉(zhuǎn)座子元件建議觀察不短于15年。?可以產(chǎn)生持續(xù)ganran、或有潛伏再jihuo風(fēng)險(xiǎn)的細(xì)菌或病毒載體（如單純皰疹病毒）建議觀察15年或至數(shù)據(jù)表明不再存在任何風(fēng)險(xiǎn)（ganran或再jihuo）。杭州基因編輯整合位點(diǎn)安評(píng)基因整合位點(diǎn)研究的方法主要有5種: 熒光原位雜交、個(gè)體基因組文庫(kù)篩選法、反向PCR、接頭PCR、錨定PCR。

劑量探索和劑量遞增，起始劑量的估算。shouci人體試驗(yàn)的起始劑量，通?；诜桥R床安全性研究結(jié)果。與小分子或生物大分子藥物相比，免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品的非臨床研究方法受到多種因素影響，例如動(dòng)物模型的選擇、免疫應(yīng)答的種屬差異等，對(duì)人體安全起始劑量的預(yù)測(cè)可能不如其他藥物精確。如果有可用的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或體外數(shù)據(jù)，可能有助于判斷起始細(xì)胞劑量的風(fēng)險(xiǎn)水平。如果有同靶點(diǎn)同機(jī)制的同類(lèi)或相關(guān)產(chǎn)品的既往臨床經(jīng)驗(yàn)（即使采用不同給藥途徑或不同適應(yīng)癥），也有助于臨床起始劑量的選擇。

如果基因組整合相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的分析可行，應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：?在接受基因zhiliao產(chǎn)品的較初5年內(nèi)，兩次檢測(cè)間的采樣間隔建議不超過(guò)6個(gè)月。此后每年至少檢測(cè)一次，直至檢測(cè)數(shù)據(jù)表明不再存在任何安全性風(fēng)險(xiǎn)。檢測(cè)方法的敏感度、特異性和可重復(fù)性應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，并設(shè)計(jì)適當(dāng)?shù)年?yáng)性和陰性對(duì)照；當(dāng)體內(nèi)靶細(xì)胞或替代細(xì)胞中載體序列陽(yáng)性的比例超出預(yù)期范圍時(shí)，應(yīng)開(kāi)展克隆性生長(zhǎng)的評(píng)估。如果存在優(yōu)勢(shì)克隆或單克隆生長(zhǎng)，應(yīng)在不超過(guò)3個(gè)月的時(shí)間內(nèi)再次檢測(cè)確認(rèn)，并盡快開(kāi)展整合位點(diǎn)的分析。?當(dāng)載體的整合位點(diǎn)確定后，應(yīng)與人類(lèi)基因組數(shù)據(jù)庫(kù)及基因組的其他數(shù)據(jù)庫(kù)等進(jìn)行比較，確定整合位點(diǎn)的基因功能，評(píng)估是否與包括zheng在內(nèi)的任何疾病有關(guān)。如果受試者體內(nèi)出現(xiàn)載體陽(yáng)性細(xì)胞的克隆性生長(zhǎng)，或檢測(cè)發(fā)現(xiàn)基因整合位點(diǎn)在基因或相關(guān)基因附近，應(yīng)縮短檢測(cè)間隔至不超過(guò)3個(gè)月并密切監(jiān)測(cè)惡性征兆，直至檢測(cè)不到基因zhiliao載體。對(duì)基于慢病毒/逆轉(zhuǎn)錄病毒載體的基因zhiliao產(chǎn)品，如出現(xiàn)與可復(fù)制xingbing毒可能相關(guān)的不良事件，還應(yīng)開(kāi)展可復(fù)制xingbing毒（replicablecompetentlentivirus/retrovirus，RCL/RCR）的檢測(cè)。采用LM-PCR和全基因組重測(cè)序兩種方法,可以有效分析重組細(xì)胞外源序列的整合位點(diǎn)。

從基礎(chǔ)設(shè)施的角度來(lái)看，必須盡一切努力增加存儲(chǔ)單元內(nèi)溫度的安全性和穩(wěn)定性。例如，液氮（LN2）罐，無(wú)論是自動(dòng)的還是手動(dòng)的，都應(yīng)通過(guò)真空絕緣管道進(jìn)料，以確保在需要時(shí)立即輸送 LN2。風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)對(duì)計(jì)劃也同樣需要，包括備用 LN2 供應(yīng)、待命的工作人員和資格認(rèn)證服務(wù)。監(jiān)管要求：格局正在發(fā)生變化從質(zhì)量和監(jiān)管角度來(lái)看，可重復(fù)性、再現(xiàn)性、可擴(kuò)展性和可比性都已成為非常現(xiàn)實(shí)的挑戰(zhàn)。細(xì)胞和基因zhiliao的法規(guī)性壁壘和區(qū)域補(bǔ)償差異限制了其全球擴(kuò)張。迎細(xì)胞基因浪潮,整合位點(diǎn)分析方法來(lái)助力。嘉興慢病毒整合位點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

慢病毒載體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)基因整合位點(diǎn)研究方法。連云港AAV整合位點(diǎn)政策

病人在6個(gè)月后達(dá)到MRD陰性，CAR-T細(xì)胞在4.2年后仍然可以在外周血檢測(cè)到，并且骨髓中檢測(cè)不到B細(xì)胞liu克隆。二代測(cè)序整合位點(diǎn)分析顯示這是因?yàn)槟承〤AR-T細(xì)胞的融合位置位于TET2基因9號(hào)到10號(hào)外顯子之間可變剪切區(qū)域，導(dǎo)致TET2基因跳讀和功能障礙，從而產(chǎn)生短壽命記憶細(xì)胞擴(kuò)增和長(zhǎng)壽命記憶細(xì)胞。使得藥物可以持久作用于病人。研究者繼而進(jìn)行插入位點(diǎn)和CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增及持續(xù)作用時(shí)間的相關(guān)研究，利用慢病毒插入位點(diǎn)信息（INSPIIRED）和LASSO logistic 回歸模型進(jìn)行插入位置和藥效學(xué)分析，初步建立預(yù)測(cè)模型。研究者還建議在CAR-T產(chǎn)品回輸前進(jìn)行類(lèi)似的多變量預(yù)測(cè)可以對(duì)產(chǎn)品的安全性和有效性進(jìn)行更為有效的評(píng)估。連云港AAV整合位點(diǎn)政策