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自基因zhiliao出現(xiàn)之日起,安全性問(wèn)題就隨之產(chǎn)生了,并成為阻礙基因zhiliao研發(fā)的一大障礙,吳寧博士認(rèn)為:“基因zhiliao產(chǎn)品的研發(fā)和上市,安全性會(huì)將是一個(gè)非常重要考量。如果一款產(chǎn)品它安全性有問(wèn)題的話,在市場(chǎng)化道路上就會(huì)受到很大影響。尤其是基因zhiliao,目前處于起始階段,一旦出現(xiàn)不良事件,很有可能對(duì)整個(gè)行業(yè)都會(huì)產(chǎn)生致命打擊。具體說(shuō)來(lái),基因zhiliao的安全性問(wèn)題主要涉及基因插入突變、脫靶、生物分布和持久性、潛伏再jihuo以及潛在免疫原性等?!泵摪袡z測(cè)報(bào)告,推薦唯可生物,實(shí)驗(yàn)實(shí)力強(qiáng),專(zhuān)業(yè)性高,檢測(cè)效率高,結(jié)果準(zhǔn)確率高。上海定量脫靶檢測(cè)guide-sequence
如何檢測(cè)脫靶效應(yīng)?在gRNA修飾中,截短的sgRNA是一種減少脫靶效應(yīng)的簡(jiǎn)單方法,并且基于RNP的遞送在大多數(shù)情況下適用于獲得更高的目標(biāo)活性。此外,選擇合適的Cas變體對(duì)于減少脫靶效應(yīng)也至關(guān)重要。但選擇合適的脫靶檢測(cè)工具,也是重中之重。脫靶預(yù)測(cè)結(jié)合PCR檢測(cè)法,利用脫靶預(yù)測(cè)軟件預(yù)測(cè)潛在的脫靶位點(diǎn),PCR擴(kuò)增預(yù)測(cè)的脫靶位點(diǎn),利用直接測(cè)序或酶切法檢測(cè)脫靶情況。操作簡(jiǎn)便、成本低偏倚性預(yù)測(cè)。全基因組測(cè)序,一種通過(guò)高通量測(cè)序檢測(cè)脫靶突變的方法,需要選擇適當(dāng)?shù)膮⒖蓟蚪M過(guò)濾背景突變,數(shù)據(jù)比對(duì)分析獲得含有PAM基序的潛在修飾位點(diǎn),進(jìn)一步基因擴(kuò)增驗(yàn)證其突變情況。高通量全基因組范圍檢測(cè)可檢測(cè)SNPs,Indels和染色體水平變化。上海定量脫靶檢測(cè)guide-sequence基因療法脫靶檢測(cè),推薦唯可生物,實(shí)驗(yàn)實(shí)力強(qiáng),專(zhuān)業(yè)性高,檢測(cè)效率高,結(jié)果準(zhǔn)確率高。
對(duì)基于慢病毒/逆轉(zhuǎn)錄病毒載體的基因zhiliao產(chǎn)品,如出現(xiàn)與可復(fù)制xingbing毒可能相關(guān)的不良事件,還應(yīng)開(kāi)展可復(fù)制xingbing毒(replicablecompetentlentivirus/retrovirus,RCL/RCR)的檢測(cè)。關(guān)于基因編輯產(chǎn)品的特殊考慮基因編輯產(chǎn)品除了適用基因zhiliao產(chǎn)品的一般考慮以及整合性載體的特殊考慮外,長(zhǎng)期隨訪中還應(yīng)額外關(guān)注脫靶風(fēng)險(xiǎn),量化評(píng)估脫靶活性和在靶活性之間的相關(guān)性,或利用在靶活性來(lái)預(yù)測(cè)脫靶活性的水平。如果基因zhiliao產(chǎn)品通過(guò)全身給yaofang式遞送,長(zhǎng)期隨訪中的安全性監(jiān)測(cè)不僅包括靶qiguan或靶組織的脫靶活性,而且還應(yīng)包括可能發(fā)生在其他組織和qiguan中的脫靶活性。
采用基因編輯技術(shù)制備的細(xì)胞產(chǎn)品。對(duì)于采用基因編輯技術(shù)制備的基因修飾細(xì)胞產(chǎn)品,應(yīng)進(jìn)行體外在靶和脫靶活性評(píng)估,以確認(rèn)修飾酶或向?qū)NA對(duì)靶基因序列的特異性。在評(píng)估基因編輯的脫靶風(fēng)險(xiǎn)時(shí),應(yīng)說(shuō)明所選擇的評(píng)價(jià)策略的合理性和敏感性。雖然采用計(jì)算機(jī)分析預(yù)測(cè)基因編輯的潛在脫靶位點(diǎn),并對(duì)潛在脫靶位點(diǎn)進(jìn)行深度測(cè)序分析,可用于評(píng)估基因編輯的脫靶風(fēng)險(xiǎn);但選擇的評(píng)價(jià)策略仍應(yīng)包含體外全基因組測(cè)序比對(duì),以證明潛在脫靶位點(diǎn)未出現(xiàn)脫靶。此外,在評(píng)估脫靶活性時(shí),還應(yīng)評(píng)估種屬特異性的差異、細(xì)胞病理生理狀態(tài)的差異或細(xì)胞類(lèi)型的差異對(duì)非臨床數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)性的影響。必要時(shí),還應(yīng)分析基因編輯對(duì)細(xì)胞表型和生理功能的潛在影響。脫靶檢測(cè)企業(yè),推薦唯可生物,實(shí)驗(yàn)實(shí)力強(qiáng),專(zhuān)業(yè)性高,檢測(cè)效率高,結(jié)果準(zhǔn)確率高。
當(dāng)基因zhiliao產(chǎn)品在生殖qiguan持續(xù)存在時(shí),需要進(jìn)一步研究確定其在生殖細(xì)胞(例如卵母細(xì)胞、精子)的暴露水平。根據(jù)載體類(lèi)型、復(fù)制能力、基因組整合特性、劑量水平、給藥途徑等因素,分析評(píng)估基因zhiliao產(chǎn)品生殖系整合風(fēng)險(xiǎn)。遺傳毒性,基因zhiliao產(chǎn)品將遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)移到宿主細(xì)胞內(nèi)或整合到宿主基因組中或?qū)λ拗骰蚪M進(jìn)行編輯,存在潛在的遺傳毒性風(fēng)險(xiǎn)。目前對(duì)于判斷細(xì)胞基因組插入/修飾是否會(huì)產(chǎn)生遺傳毒性、是否較終會(huì)發(fā)生變依然還缺乏系統(tǒng)的認(rèn)知,因此,需要分析基因組改變(載體或遺傳物質(zhì)整合進(jìn)基因組、對(duì)基因組編輯等)的特征,并評(píng)估相關(guān)潛在風(fēng)險(xiǎn)。種子基因脫靶檢測(cè)機(jī)構(gòu)推薦唯可。北京基因編輯技術(shù)脫靶檢測(cè)guide-sequence
預(yù)算允許的情況下,通過(guò)全基因組測(cè)序的方法進(jìn)行全基因組序列的分析和比對(duì)更精細(xì),如基于NGS的iGUIDE方法。上海定量脫靶檢測(cè)guide-sequence
脫落與傳播。對(duì)于部分有g(shù)anran或復(fù)制能力的基因zhiliao產(chǎn)品,從受試者者體內(nèi)排出或脫落到自然環(huán)境后,可能會(huì)傳播給受試者的密切接觸者,包括患者親屬和醫(yī)護(hù)人員等,進(jìn)而產(chǎn)生病毒傳播或ganran風(fēng)險(xiǎn)。其他考慮因素。除產(chǎn)品相關(guān)因素外,基因zhiliao產(chǎn)品的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估還應(yīng)考慮靶細(xì)胞/組織/qiguan,患者群體(年齡、免疫狀態(tài)、死亡風(fēng)險(xiǎn)等)和相關(guān)疾病的特征以及合并其他zhiliao的影響。如果基因zhiliao產(chǎn)品可在生殖腺、生殖細(xì)胞等組織qiguan中分布并發(fā)揮作用,可能對(duì)受試者或其配偶的生育能力、妊娠以及胎兒產(chǎn)生難以預(yù)測(cè)的遲發(fā)性影響。上海定量脫靶檢測(cè)guide-sequence